Az orvosok sokáig azt gondolták, hogy virtuálisan az összes béta-sejt elpusztul, azonban kiderült, hogy egy részük – bár funkciózavarral, de – megmarad. Arra is fény derült, hogy az alfa-sejtek is fontos szereplők.
Az 1-es típusú cukorbetegség egy szervspecifikus autoimmun megbetegedés, amely a pancreas béta-sejtjeinek többségét elpusztítja. A béta-sejtek elleni autoimmun reakció kétségtelen, azonban tisztázatlan, hogy mi a szerepe a Langerhans-szigeteknek mint aktív résztvevőknek. Az orvosok sokáig azt gondolták, hogy virtuálisan az összes béta-sejt elpusztul, azonban kiderült, hogy egy részük – bár funkciózavarral, de – megmarad. Arra is fény derült, hogy az alfa-sejtek is fontos szereplők.
Hogyan kezdődik az autoimmunitás – mi volt előbb, a „tyúk vagy a tojás”?
• Autoantitest-pozitivitás: Az elmélet szerint az auto-immunitás genetikai hajlam és külső tényezők kombinációjával keletkezik. Abban a stádiumban, amikor még csak egyetlen pozitív autoantitest mutatható ki, kisebb a progresszió veszélye. Ennek ellenére ez nem jelent koraibb stádiumot. Kiderült, ha csak GAD (glutaminsav dekarboxiláz) elleni antitestek vannak is jelen, a glukagon szekréció defektusos. Továbbá, az egyes típusú antitestek nem egyforma rizikót jelentenek a progresszió szempontjából. A csak GAD elleni antitest pozitív betegek 22%-a progrediál többszörös antitest-pozitivitásba, és a többszörös antitest-pozitívak 6%-a progrediál a diabétesz tünetes 3. stádiumába.
• Benignus autoimmunitás: Bár az inzulin a fő auto-antigén, kiderült, hogy az autoreaktivitásnak több vonala is van. A diabetogenezis azzal kezdődik, hogy a CD4+ (T-helper) T-sejtek hibrid peptideket ismernek fel. Ezek a peptidek az inzulin és más autoantigének fúziójából keletkeznek. Ilyenek például a chromoganin A és az islet amyloid polipeptid HIP (hibrid inzulin peptidek). Az azonban még nem ismert, hogy miért és milyen mechanizmussal aktiválódnak ezek a T-sejtek. Lehetséges, hogy azért, mert a béta-sejt eredetű inzulin peptidek bejutnak szisztémásan a keringésbe. Vajon béta-sejt-károsodás kapcsolódik genetikai prediszpozícióval? Másrészt kimutatták, hogy az autoimmun reakciók krónikusak és heterogének. Preproinzulin-ellenes CD8+ (citotoxikus) T-sejtek mutathatók ki egészséges emberek pancreas szövetében ugyanolyan mennyiségben, mint az 1-2-es stádiumú és autoantitest pozitív betegekében. Az egészségesekben ezen autoreaktív CD-8+ T-sejtek alvó stádiumban vannak.
• Környezeti triggerek (elősegítő tényezők): Ebben szerepelhet molekuláris mimikri a béta-sejtek és vírus antigének között. Például rendelkezésre állnak adatok enterovírusokra vonatkozón, azonban ez további vizsgálatokat igényel.
• Metabolikus változások a korai életszakaszban: Kimutatták egy nagy, csecsemőkből álló kohorszban, hogy van egy kritikus ablak, amikor még szerokonverzió előtt, vagyis antitestek megjelenése a vérben autoimmunitás alakulhat ki. Ezen adatok szerint a glükózanyagcsere és/vagy a béta-sejt funkcióváltozás megelőzi a szigetsejtek elleni autoimmunitást. Ezen alapul az a spekuláció, hogy az autoimmunitás valódi oka a korai életszakaszban bekövetkező béta-sejt funkciózavar.
Hogyan következik be a progresszió?
• A béta-sejtek és a Langerhans-szigetek elleni auto-immunitás: Felmerül a kérdés, hogy mi a további progresszió mechanizmusa? Az autoimmunitás dinamikus, és így terjed a diabétesz 1-es stádiumától a 3-asig. Egyre nagyobb az autoantitest-szintézis, valamint az autoreaktív T-sejtek száma és specificitása. Fokozódó számú béta-sejt antigént ismernek fel és lépnek reakcióba ellenük. A hagyományos mechanizmus csak a jéghegy csúcsa. Az antigénkomplexitás lényegesen bonyolultabb. Az autoreaktív T-sejtek fő célpontja ugyan a preproinzulin és az inzulin vagy derivátumaik, azonban számos poszttranszlációs módosulás keletkezik alternatív kapcsolódás, hibrid fúzió, defektív riboszómatermékek és más, nem konvencionális béta-sejt antigének útján.
• A béta-sejt-halál és autoimmunitás: Egy másik megválaszolatlan kérdés, hogy milyen kapcsolat van ezek között? A béta-sejt-halál következménye a vérben szabadon keringő béta-sejt-DNS lehet. Meglepetésre, a már antitest-pozitivitást mutató, de még nem cukorbeteg személyek és az 1-es típusú diabéteszben szenvedők a kontrollokhoz képest nem mutattak különbséget ebben.
A béta-sejtek stresszválasza és az autoimmunitás
A béta-sejt-stressz aktiválja az „ulfolded” protein választ, az I-es típusú interferonválaszt és a sejtöregedést. Mindez szerepelhet a progresszióban.
• A béta-sejtek unfolded protein válasza (unfolded – azaz nem „hajtogatott” –, amely a háromdimenziós térbeli szerkezetét elvesztette): A béta-sejtek szekretoros funkcióját endoplazmatikus retikulum stressz kíséri. Utóbbi aktivál egy háromféleképpen lejátszódó szignalizációs kaszkádot, amelynek feladata a celluláris homeosztázis helyreállítása. Ha ez adaptív, akkor csökken a stressz és kiváltódik a sejtek szabályozott elhalása (apoptózisa).
• Béta-sejt típusú I-es interferonválasz: Az I-es típusú interferonválasz alapvető a sejtek antivirális védekezésében. Aktiválja a Janus-kináz/STAT (signal transducers and activators of transcription) jelátvitelt. Ennek kimenetele különböző, génexpressziók stimulálása, endo-plazmatikus retikulum stressz, HLA I osztály kifejeződés fokozódása és esetenként béta-sejt-apoptózis.
• A béta-sejtek öregedése: Míg az előző folyamatok a sejtek apoptózisát váltják ki, addig az öregedési folyamat során stabil antiapoptotikus stresszválasz alakul ki. Ez megállítja a sejt szaporodását és a proinflammációs interleukinok keletkezését. Egy öregedéssel asszociált szekretoros genotípus alakul ki.
Az alfa-sejtek szerepe
Az 1-es típusú diabétesz progressziója során az alfa-sejtek funkciózavara is kialakul. Vannak adatok arra vonatkozóan, hogy a hipoglikémiára történő glukagonválasz már a betegség korai szakaszában zavart. Ugyancsak kimutatták, hogy a glükózra történő glukagon szekréció is károsodott. Míg az autoimmunitásban a béta-sejtek sejtmediált destrukciója alakul ki, addig az alfa-sejtek kollaterális károsodása a Langerhans-szigeti mikrokörnyezetben szintén – de utóbbi folyamat kevéssé tanulmányozott.
(Ez a kissé részletesebben kifejtett magyarázat az 1-es típusú diabétesz immunológiai eredetére vonatkozóan rávilágít a folyamatok összetettségére, bonyolultságára, melynek nyomán alakul ki az igen sokszínű cukorbetegség. A fenti képen jól látható, hogy a diabétesz csak akkor diagnosztizálható, amikor az inzulinelválasztás már körülbelül az ötödére csökken – a referáló megjegyzése.)
(Forrás: Diabetologia, 2023; 66:1971–1982)
Megjelent: DiabFórum magazin 2024/1 – március (64-65. oldal)
