A Banting, Best és Collip által előállított inzulinnak szarvasmarha és sertés pankreászból történő nagyüzemi gyártását még 1922 végén elkezdte a Lilly az Egyesült Államokban. Nem sokkal később Európában, elsősorban Dániában (Novo) és Németországban (Hoechst) is megjelent. Egyre tisztább és hatékonyabb készítményeket állítottak elő.
Kezdetben igen nagy nehézséget jelentett a készítmények standardizálása, hiszen nem volt objektív mérce. Próbálkoztak a nyulakon elért hipoglikémiához szükséges mennyiségekkel, de ennek túl nagy volt a hibahatára. Végül 1/8 mg inzulint tekintettek 1 inzulin egységnek (E). (Jelölik még NE – Nemzetközi Egység – vagy IU – International Unit – formájában is.)
Ennek ellenére a különböző gyárak által előállított inzulinok hatáserőssége akár 30–50%-kal is eltérhetett egymástól. Elképzelhető, mint jelenthetett ez a betegek kezelése szempontjából. Kezdetben csak diabéteszes kóma közeli állapotban lévő betegeknél, kizárólag kórházi körülmények között alkalmaztak inzulint, sokszor csupán átmenetileg. Évekbe telt, amíg fokozatosan kidolgozták a kezelési sémákat. Ekkor még csupán a mai gyors hatású inzulinoknak megfelelő (a német alt-inzulinnak, az angol regular inzulinnak nevezett), durván 7–8 órás hatástartamú készítmények álltak rendelkezésre, melyeket naponta 2-3 alkalommal adtak a betegeknek.
Először sokan azt gondolták, hogy a pajzsmirigy alulműködésnél alkalmazott pajzsmirigy kivonathoz hasonlítható, mint hormon, az inzulin is. Azonban nagyon hamar bebizonyosodott, hogy itt alapvető eltérésekről van szó. A pajzsmirigy készítményt naponta egyszer, szájon át lehetett bevenni, míg az inzulint megfelelő egyéni adagokban naponta többször, injekció formájában kellett alkalmazni. Hamar felfigyeltek arra a problémára, hogy az inzulin túladagolása vagy túl kevés szénhidrát fogyasztása esetén súlyos, akár eszméletlenséggel járó hipoglikémiás kóma léphet fel. Néhány év múlva, miután az akkori inzulinterápia minden volt, csak nem fiziológiás, jelentkeztek az ún. késői szövődmények, elsősorban a veseelégtelenség. Tehát az inzulin ugyan egyre több életet mentett meg, a szövődmények a kezdetekben a betegek élettartamát jelentősen megrövidítették.
Az alkalmazást nagyon megnehezítette, hogy a vércukrot a húszas években csupán kórházi laboratóriumokban, többórás bonyolult procedúra révén tudták meghatározni, ezért az első évtizedekben főként a vizeletcukor – szintén bonyolult – meghatározásával helyettesítették a vércukor mérését.
A múlt század húszas éveiben a cukorbetegek gyors számbeli gyarapodása miatt folyamatosan az inzulin hiányával kellett szembesülni világszerte. A készítmények drágák voltak, csak a gazdag emberek tudták megfizetni azokat. Ennek tükrében, mai viszonyaink ismeretében is őszinte tiszteletet érdemel a húszas évek közepén – mint azt a budapesti I. sz. Belklinika igazgatója, Bálint Rezső professzor a „Cukorbetegség és az inzulin” című monográfiája bevezetőjében írta – az a tény, hogy „a Magyar kir. Népjóléti Minisztérium és annak … kiváló vezetője Vass József miniszter elévülhetetlen jelét adta nagy szociális érzékenységének és alkotóképességének, amidőn olyan egyének számára, akiknek életük és munkaképességük fenntartására insulinra van szükségük és azt szegénységüknél fogva megszerezni képtelenek, az állam költségére ingyen ad insulint, olyan példát mutatván ezzel, amilyennel az egész világon … csak az insulin feltalálójának hazájában, Kanadában találkozunk.” Tehát az inzulin Magyarországon a húszas évek közepe óta ingyen állt a betegek rendelkezésére, kezdetben túlnyomórészt millió pengőket felemésztő importból.
Korányi András professzor még medikusként nézte végig, amikor 1923 őszén az I. Belklinika adjunktusa, az Amerikát (nem repülővel, hanem hajóval) megjárt Karczag László a magával hozott inzulin 50, majd 30 E-es adagjainak intravénásan történt bevitelével vércukormérés nélkül – mivel arra a beteg súlyos állapota miatt nem volt idő – eszméletre térített egy két napja (hiperglikémiás, ketoacidózisos) diabéteszes kómában lévő fiatalasszonyt. A megrázó eseményt Korányi professzor így írja le:
„A beteg eszméletre térésének első jelei a második dózis beadása után 20–25 perccel mutatkoztak. Megmozdult az ágyon fekvő jobb kar, ezt percek múlva követte a szempillák néhány másodpercnyi kinyitása és zárása. A várakozók – és a kezelést végző adjunktus – feszültsége a tetőpontra hágott. Újabb öt-tíz perc telt el, s ekkor bekövetkezett a csoda! A beteg – bár nehézségek árán – felült ágyában, megdörzsölte szemeit, bizonytalanul körülnézett, és halk, de jól érthető hangon megkérdezte: „Vizit van? Olyan sokan tetszenek lenni!” A kérdés jogos volt. A kórterem ugyanis zsúfolt volt érdeklődő orvosokkal, személyzettel. Mindannyian egy valódi csodát éltünk át! Szemünk láttára, egy közel három napon át kómában lévő beteg, az inzulin hatására visszanyerte eszméletét. A beteg röviddel később újra megszólalt. „Éhes vagyok” …Az adjunktus intésére mindnyájan elhagytuk a szobát… Mindannyian eufóriás állapotba kerültünk. Bár orvosi lapokból s a napi sajtóból tudtunk az inzulin életmentő hatásáról, a szemünk előtt lejátszódott drámai javulás extázisba hozott valamennyiünket… Amikor újra felkereshettük a beteget, már nyoma sem volt nem sokkal korábbi válságos állapotának. Hófehér hálóingben, szépen megfésülve, mosolygós arccal feküdt frissen húzott ágyában. Az adjunktus örömmel mondta, hogy a második inzulinadag beadása után egy órával levett vércukor eredmény már „csak” 160 mg% (8,9 mmol/l) volt.”
Hamarosan megkezdődött a hazai inzulingyártás is. Először a Chinoin gyárban (ma a Sanofi-Aventis leányvállalata), majd a Richter Gedeon gyárban is. A hazai inzulinok minősége a húszas évek végére érte el az akkori világszínvonalat.
A ferde vonal felett a hazai inzulingyártás felvázolt rövid története, mely 1923-tól a kilencvenes évek közepéig tartott. A vonal alatt az immár százéves „történet” látható. A hatvanas évek végétől ezek az inzulinok az egyre szélesedő import révén mind megjelentek Magyarországon és uralták az inzulinok piacát.
Kezdetben csupán az itthon először „kristályos”, majd „sima” inzulinnak nevezett alt- vagy regular inzulin állt rendelkezésre. A harmincas években kidolgozták a nagy adag cinkkel kevert halsperma (protamin) hozzáadásával elhúzódó hatásúvá tett „cinkprotamin inzulint”, melynek alkalmazása a harmincas évek végétől Magyarországon dominánssá vált. Innentől naponta egyszer adagoltak – meglehetősen nagy, 60–100 E-es adagokban – a cinkprotamin inzulint, esetenként sima inzulinnal egy fecskendőben keverve. A hazai cinkprotamin inzulin az ötvenes évek végéig „félig kész” állapotban volt; felhasználás előtt egy 1 ml-es „kicsapó” folyadékot kellett bele fecskendezni. A múlt század hatvanas éveinek végéig az inzulint naponta (többször) kifőzött, illetve alkoholt tartalmazó fém „parátuszban” tartott fém-üveg fecskendővel, és mai fogalmaink szerint hosszú és vastag, hamar kicsorbuló tűvel adagolták. A betegek túlnyomó többsége nem használt vizeletcukor-meghatározó eszközt, vércukor-önellenőrzés még nem volt lehetséges és a vércukrot laboratóriumokban havonta-kéthavonta egy alkalommal éhomi állapotban ellenőrizték. Nem lehetett csodálkozni, hogy az inzulinnal kezelt cukorbetegek körében szinte hetente-havonta lépett fel súlyos hipoglikémia, mely mentőorvosi beavatkozást tett szükségessé.
A hatvanas években terjedtek el a külföldön már évtizede használt kristályos cinkinzulin típusú inzulinkészítmények (marha ultralente inzulin, sertés semilente inzulin és a kettő keveréke, a lente inzulin), melyeket gyorshatású inzulinnal keverve naponta kétszer alkalmaztak. Ezt követően jöttek be a negyvenes évek óta létező, szintén elhúzódó hatású NPH (Neutralis Protamin Hagedorn szerint készítve) inzulinok. Ekkor már túlnyomórészt Dániában gyártott inzulinokat használtak hazánkban. A hetvenes években további előrelépést jelentett a még mindig állati inzulinok nagyfokban tisztított, ún. monokomponens változatainak megjelenése, ekkor váltotta fel a lentét a tisztán sertés monotard inzulin.
A Novo Nordisk inzulingyártás 100 éve
Az inzulin továbbfejlesztésében és a humáninzulin előállításában meghatározó szerepet játszott két, az Egyesült Királyságban, Cambridge-ben dolgozó tudós: Frederick Sanger (1918–2013), aki 1955-ben meghatározta az inzulin aminosav szekvenciáját és Dorothy Hodgkin (1910–94), aki 1969-ben az inzulin háromdimenziós, térbeli struktúráját fedezte fel. Ezzel már megnyílt az út a humán inzulinok előállítása előtt.
Az újabb frontáttörést a humán inzulinok előállítása jelentette. Ugyanis a marhainzulin 3, a sertésinzulin 1 aminosavban tér el az emberi inzulintól. Első lépésben a sertésinzulin kérdéses aminosavának kémiai módszerrel történt kicserélése útján állították elő a fél-szintetikus humáninzulint, majd biológiai úton, génmanipulált élesztőgombával (Novo Nordisk), illetve génkezelt coli-baktériummal (Lilly) kezdődött el a valódi humáninzulinok gyártása.
Ezek gyorshatású, kristályos cink es NPH típusú inzulinok formájában kerültek széleskörű alkalmazásra. További egy évtizeden át már csupán a sertés Semilente inzulin képviselte az állati inzulinokat, egészen az ezredforduló után történt megszüntetéséig.
Eközben a nyolcvanas évek második felétől fokozatosan elterjedt a betegek körében végzett vércukor-önellenőrzés egy hazai cégnek köszönhetően (77 Elektronika Kft.) így hamarosan a fejlett országokban észlelt gyakorisággal mértek Magyarországon is, mely az új inzulinkezelési módok kidolgozásának alapját képezte. Ekkor indult meg az intenzív inzulinkezelés, melynél szétvált a szervezet folyamatos inzulinellátását biztosító bázisinzulinok és az étkezés okozta vércukor-emelkedést kivédő gyorshatású étkezési inzulinok adagolása. Ez minden korábbinál jobb anyagcsere-vezetést, a betegek életminőségének és életkilátásainak alig felbecsülhető javulását eredményezte. A 2-es típusú cukorbetegek – és a kiskorú gyermekek – kezelésének eszközévé váltak a gyárilag előkevert gyorshatású+NPH inzulinok.
Bár korábban mindent a humáninzulinoktól vártunk, hamar kiderült, hogy a gyorshatású inzulinok hatása a beadást követően túl lassan jelentkezik, és ezért nem képes az étkezést követő vércukor-emelkedést a kívánatos határok között tartani. Az elhúzódó hatású NPH készítmények hatástartama pedig nem elegendő hosszúságú – mintegy 14–16 órás és a hatás sem egyenletes –, a beadást követően 6–8 órával jelentős csúcsot képez. Ezért a lefekvés előtti alkalmazás eseten éjjel gyakran okoz hipoglikémiát, reggelre pedig a vércukor a lecsökkent hatáserősség miatt túlzottan megemelkedik. Éppen ezért már a kilencvenes években megindultak a kutatások egyrészt sokkal gyorsabb hatáskezdettel bíró, másrészt egyenletes, hosszú inzulinhatást biztosító készítmények kifejlesztésére.
Ami a gyorshatású inzulin lassú hatáskezdetét illeti, annak oka abban rejlik, hogy a bőr alá juttatott inzulinmolekulák először hatos kötésbe tömörülnek (hexamer formáció), mely a szövetközti nedvekben feloldódva lassan bomlik szét egyes molekulákra (monomerekre). Felszívódni ugyanis csupán az egyes molekulák képesek. Azonban ha a kettős aminosav láncot képező inzulinmolekula un. B-láncának végén megváltoztatják az aminosavak sorrendjét, a befecskendezett inzulinmolekulák nem csapodnak össze és felszívódásuk azonnal megkezdődik. Így hozták létre az ultragyors hatású ún. analóg inzulinokat. Ezek NPH inzulinná alakított, majd ezzel különböző arányban (25:75, 30:70, 50:50) kevert változatait is egyre gyakrabban alkalmazzák.
Az inzulinmolekulán létrehozott más típusú változtatással elérték, hogy az inzulin savas vegyhatású legyen és a bőr alá juttatva kicsapódjon. A kicsapódott (precipitáló-dott) inzulin lassan és egyenletesen szívódik fel és kb. 24 órás hatástartamot biztosit. Ez a glargin inzulin. Más módszerrel az inzulinmolekulához zsírsavláncot kapcsoltak, mely jelentősen lelassítja a bőr alatti zsírszövetbe fecskendezett inzulin felszívódását, és így 18–22 órás egyenletes inzulinhatást biztosit. Ez a detemir inzulin. A leghosszabb (40 órás) hatástartamú a degludec inzulin, illetve néhány éve forgalmazzák a glargin inzulin háromszoros (300 E/ml) töménységű változatát is, melynek hatástartama közel 30 órára emelkedett. Az ultragyors hatású és hosszú hatástartamú analóg inzulinokkal már az élettani inzulin-elválasztás utánzására is képesek lehetünk az intenzív inzulinkezelés körülményei között. Végül, 2021-ben közölték az első vizsgálatokat a Novo Nordisk egyhetes hatástartamú, egyenletes hatású és így hetente egyszer alkalmazható icodec bázisinzulinjáról, mely, hogy a naponta adott glargin vagy más bázisinzulin volumenét ne növeljék, 700 E/ml töménységű és kizárólag a 2-es típusú diabéteszesek számára ígér meghatározó továbblépést.
Furcsa ellentmondás: míg korábban kifejezett törekvés volt a marhainzulinról sertésinzulinra történő váltás, majd az emberi inzulinnal azonos (humán) inzulinok előállítása, a kezelés szempontjából rendkívüli előnyöket rejtő analóg inzulinok használatával jobban távolodtunk a humáninzulin molekulától, mint az a marhainzulin esetében volt.
Forradalmi változások következtek be az elmúlt 25–30 évben az inzulinadagoló eszközök területén is. Egyrészt a nehézkesen kezelhető, ám egyre korszerűbb, egyszer használatos fecskendőket és inzulinampullákat felváltották a patronos inzulinkészítményeket adagoló, töltőtollszerű inzulin pen-ek, melyek speciálisan a különböző inzulingyártó cégek inzulinpatronjaihoz készültek. Az elmúlt 10 évben megjelentek az előtöltött inzulintollak is, melyek kiürülésüket követően eldobhatóak. Másrészt az inzulinadagolást forradalmasító és az ultragyors hatású inzulinokat folyamatosan adagoló, az élettani viszonyokat leginkább megközelítő inzulinpumpák is egyre jobban terjednek, főként a fiatal 1-es típusú cukorbetegek körében, miután használatukat, valamint több mint egy éve a szöveti glükózmonitorozást is támogatja az egészségbiztosító.
Mint aktualitást szükséges megemlíteni, hogy az inhalációs inzulinkészítmények alkalmazása 2007–2008-ban az Egyesült Államok kivételével lekerült a napirendről és így valószínűleg hosszabb távon csak az injekciós (illetve pumpás) inzulinkezelés marad az egyetlen kezelési mód.
Mindehhez jelentősen hozzájárul a vércukor-önellenőrzést lehetővé tevő mérőműszerek (glukométerek) és csíkjaik újabb és újabb generációinak megjelenése. Ezek használatával és az analóg inzulinkészítmények adagolásával a kellő szinten edukált cukorbeteg anyagcseréje irányítójává válhat és az egészséges társaikhoz közel hasonló életminőséget érhet el. Az intenzív inzulinkezelést és az inzulinpumpa-kezelést forradalmasítja a folyamatos szöveti glükózmonitorozás, mely – a támogatásnak köszönhetően – gyorsan terjed a hazai 1-es típusú cukorbetegek körében.
Befejezésként ki kell jelenteni, hogy az orvostudomány, a terápia történetében az inzulin egyedülálló csoda. A 100 évvel ezelőtti gyógyszerek közül talán csak az aszpirint használjuk még. Viszont az inzulin esetében olyan, 100 éve folyamatosan tartó fejlődést követhetünk, mely egyetlen más gyógyszer esetében sem tapasztalható, és a további, még a legtöbb szakember számára is alig felfogható fejlődés is páratlannak ígérkezik.
Dr. Fövényi József
Kiemelt kép: A Lilly első inzulinkészítménye, az Iletin
Megjelent: DiabFórum magazin 2021/4 – október (4-7. oldal)
